1.迷走神经信号的改变及其在功能性消化不良中的病理生理作用
迷走神经（vagus nerve）在肠道和大脑之间的双向交流中至关重要，它参与了多种肠道和大脑功能的调节。人体研究已经表明，来自大脑的下行迷走神经信号在功能性消化不良（functional dyspepsia）疾病患者中发现受损。而目前越来越多的证据表明，在这种疾病中识别出的各种肠道信号发生了改变，因此我们推断，从肠道到大脑的上行迷走神经信号也可能被改变。
目前，尽管一些研究表明迷走神经信号改变可能会导致食物摄入和胃动力减少，并出现心理障碍和痛觉、恶心和呕吐增加，但是迷走神经信号传导在功能性消化不良中的病理生理学作用在很大程度上仍是未知的。
了解迷走神经信号的改变及其在功能性消化不良中的病理生理学作用，可能为该疾病的新的潜在治疗方法提供信息。在这篇综述中，我们总结和推测了迷走神经肠-脑和脑-肠信号传导（vagal gut-to-brain and brain-to-gut）可能出现的改变，以及在功能性消化不良疾病中的潜在病理生理学作用。
图1. 改变迷走神经信号以响应胃扩张及其在功能性消化不良中的相关病理生理变化。胃胀和收缩会激活机械敏感的迷走神经传入神经并向大脑发送信号，从而增加饱腹感、增加心理行为和减少疼痛感，并进一步通过迷走神经传出神经向肠道发送信号。
参考文献：
Li, H., & Page, A. J. (2022). Altered Vagal Signaling and Its Pathophysiological Roles in Functional Dyspepsia. Frontiers in Neuroscience, 16.
2.迷走神经的选择性神经调节
迷走神经刺激(Vagus nerve stimulation，VNS)是一种可以用于治疗难治性癫痫的有效技术，并显示出治疗一系列其他严重疾病的潜力。然而，到目前为止，施加的刺激通常是超最大限度和不可选择参数的，这将会导致出现一系列的治疗副作用。
选择性VNS(Selective VNS，sVNS)旨在通过靶向神经内的特定纤维类型来减轻这种副作用的影响，从而产生功能上的特定效果。近年来，研究人员已开发了几种关键的sVNS范例——空间选择性、纤维选择性、阳极阻滞、神经滴定和千赫电刺激阻滞——以及各种刺激脉冲参数和电极阵列几何形状。
sVNS可以显著降低副作用的严重程度，在某些情况下还可以提高VNS的治疗效果。虽然目前大多数研究都集中在纤维选择性sVNS，但是空间选择性sVNS也已经证明了相当的副作用减轻功效，它有可能实现更大的特异性调节功能，并提供有关迷走神经生理学的重要信息。阳极阻滞也实现了有效的副作用缓解，但比纤维和空间选择性范例特异性差得多。
实现更优化的VNS选择性的主要障碍是对迷走神经的功能解剖组织的了解有限。因此在未来的研究中，优化电极阵列的几何形状和脉冲形状，以及将sVNS的应用扩展到当前的心血管疾病以外也是至关重要的。
图2. 迷走神经刺激的通路. (A) 在外周中，迷走神经为大多数内脏器官提供传入和传出神经支配。(B) 受迷走神经刺激影响的中枢区域。
3. 经皮耳迷走神经刺激释放松果体外褪黑激素并降低Zucker糖尿病肥胖大鼠的热敏感性
二型糖尿病(Type 2 diabetes，T2D)是新冠肺炎（COVID-19）最常见的共病，两者都与褪黑激素循环（circulating melatonin）缺乏有关。此外，慢性疼痛是新冠肺炎和T2D的常见后遗症。本研究利用Zucker糖尿病肥胖大鼠坐骨神经慢性缩窄损伤产生的神经病理性疼痛模型(一种经验证的临床前遗传T2D神经病动物模型)，旨在表明经皮耳迷走神经刺激(transcutaneous auricular vagal nerve stimulation，taVNS)可以提高血浆中的褪黑素浓度，上调杏仁核中褪黑素受体(melatonin receptors，MTRs)的表达，并缓解外周神经病理性疼痛。
我们发现，taVNS甚至在切除松果体的大鼠中也能恢复褪黑激素水平并缓解疼痛。相反，腹膜内注射褪黑激素受体拮抗剂luzindole会减弱taVNS的镇痛作用。总之，taVNS治疗慢性疼痛的机制涉及松果体外褪黑激素的释放和中枢MTRs表达的正向调节。在糖尿病患者的新冠肺炎康复过程中，应该考虑这种有益的功效。
图3. 给予taVNS治疗的时间和时间点的实验程序示意图参考文献：
Wang, S., Li, S., Zhai, X., Rong, P., He, J. T., Liu, L., ... & Liu, W. (2022). Transcutaneous auricular vagal nerve stimulation (taVNS) releases extrapineal melatonin and reduces thermal hypersensitivity in Zucker diabetic fatty rats. Frontiers in Neuroscience, 1263.
